Mit diesem Modell zielte die Fiat-Tochter gegen die sogenannten Premiumlimousinen der Mittelklasse anderer Hersteller wie vor allem den 3er von BMW und den Audi A4.

Der indirekte Nachfolger des 159 ist die seit Mitte 2016 angebotene Alfa Romeo Giulia.

Anfang 2008 wurde der Alfa Romeo 159 in einigen Details überarbeitet, wobei die Preise unverändert blieben. Das von der Presse kritisierte zu hohe Gewicht senkte Alfa vor allem durch Modifikationen am Fahrwerk um 45 Kilogramm. Dadurch stieg die Zuladung von 445 auf 475 Kilogramm und das Leergewicht des Basismodells sank von 1505 auf 1460 Kilogramm.

Ebenso erhielten die Sitze eine neue Struktur und sollen dadurch mehr Seitenhalt bieten. Des Weiteren entfiel die Ausstattungslinie Progression, im Gegenzug wurde die Basisversion durch Brembo-Bremsen und das elektronische Sperrdifferential Q2 bei den frontgetriebenen Modellen aufgewertet. Ebenfalls mit Frontantrieb war nun auch der 3,2-l-V6-Ottomotor erhältlich. Neu waren außerdem die von 30000 auf 35000 Kilometer verlängerten Wartungsintervalle.

Beim überarbeiteten 159 ließ sich der Kofferraum durch einen Druck auf das Markenlogo am Heck öffnen, was vorher nur vom Innenraum aus oder mit dem Schlüssel möglich war.

Anfang 2009 erhielt der 159 zwei weitere neue Motoren. Zum einen war dies ein 1,8-Liter-Ottomotor mit 147 kW (200 PS), Turboaufladung, Direkteinspritzung und variabler Ventilsteuerung (1,8 TBi) und zum anderen ein 2,0-l-Dieselmotor mit 125 kW (170 PS); diese neuen Motoren waren jedoch nicht in allen Exportländern verfügbar. Den 1,9-l-Diesel gab es (in allen Ländern) bis zum Produktionsende.

Vorgängermodell Alfa Romeo 156
Nachfolgemodell Alfa Romeo Giulia