Ab April 2009 war die dritte Generation des RX bei den deutschen Händlern erhältlich. Der neue Lexus gewann in der Länge und Breite, wurde aber flacher und ca. 100 kg schwerer. Als Motoren standen der erstarkte 3,5-Liter-V6 mit 203 kW (277 PS) vom Vorgängermodell und der aus dem GS bekannte 450h (Hybrid) zur Verfügung.
Der Motor lief als Neuerung in einem sogenannten Atkinson-Zyklus, um innermotorische Reibungen zu minimieren und den Kraftstoffverbrauch insgesamt zu reduzieren. Der Mangel an Drehmoment bei niedrigen Drehzahlen wurde durch das Hybridsystem mit Elektromotoren kompensiert.
Auf dem Genfer Automobilsalon 2012 wurde ein überarbeitetes Modell des RX 450h vorgestellt, das im Juni auf den deutschen Markt kam. Als zusätzliche Ausstattungsoption wurde eine sportlich ausgelegte F-Sport-Variante angeboten.