Im Herbst 2008 kam die zweite Generation des Murano auf den Markt. Sie basiert auf der Renault-Nissan-D-Plattform. Die Leistung des 3,5 Liter-V6-Motors wurde von 172 kW (234 PS) auf 188 kW (256 PS) angehoben.

Im September 2010 wurde der Murano einem Facelift unterzogen, wobei die Front leicht überarbeitet wurde. Außerdem erhielt der Murano unter anderem eine neue Multilink-Hinterachse. Zusätzlich wird der Murano nun erstmals mit einem Dieselmotor angeboten, der aus 2,5-Litern Hubraum 140 KW (190 PS) leistet.

Auf der LA Auto Show 2010 wurde eine Cabrioversion des Murano namens CrossCabriolet vorgestellt, die seit Frühjahr 2011 erhältlich ist.

Ende 2011 wurde der Murano ein weiteres Mal modifiziert. Geändert wurden bei dieser Modellpflege lediglich die Rückleuchten sowie die Materialien der Oberflächen im Innenraum.

Zum Modelljahr 2015 lief das CrossCabriolet aus.

Seit April 2016 ist der Nissan Murano in Deutschland nicht mehr konfigurier- bzw. bestellbar.