Seit März 2007 ist der Nachfolger des Smart Fortwo (intern: C 451, Coupé – A 451, Cabriolet) verfügbar. Mit diesem Modell geht es Smart auch um die Erschließung neuer Märkte (etwa in den Vereinigten Staaten) und die Erfüllung aller geltenden gesetzlichen Anforderungen (wie zum Beispiel Fußgängerschutz). Das Fahrzeug ist 19,5 Zentimeter länger, behält aber seinen Charakter. Das „Querparken“ ist aber in der Regel aufgrund der Länge nicht mehr möglich. Am 9. November 2006 wurde der neue Fortwo in Stuttgart präsentiert. Nahezu die gesamte Technik – 90 % der Teile sind neu – wurde überarbeitet, einschließlich einer neuen Motorenpalette und eines neuen Fünfganggetriebes, das deutlich weicher als das bisherige Sechsganggetriebe arbeiten soll. Der Preis entspricht in etwa dem des alten Modells. Die Varianten Cabrio und electric drive des alten Modells werden weiterhin verkauft.

Auf der IAA 2005 wurde die Studie „Crosstown“ mit der Technik des neuen Fortwo gezeigt.

Bei der zweiten Generation sind einige Eigenschaften verändert worden. Die Motoren wurden sparsamer (z. B. cdi: 3,3 l/100 km statt 3,8 l/100 km, entsprechend einem CO2-Ausstoß von 88 g/km). Durch den längeren Radstand wurde der Fahrkomfort verbessert; allerdings ist das Querparken durch die gewachsene Länge kaum noch ohne erhebliche Beeinträchtigung des Verkehrs möglich. Das neue Getriebe verursacht weniger „Nicken“ und hat fünf Gänge und zwei Schaltwalzen. Die Höchstgeschwindigkeit ist jetzt bei 145 km/h (155 km/h beim Brabus-Modell und 135 km/h beim Diesel) abgeregelt (135 km/h beim Vorgängermodell).

Das Cabrio der Baureihe 451 hat eine beheizbare Glas-Heckscheibe anstelle des bisherigen Kunststofffensters, außerdem lässt sich das Verdeck jetzt ohne einen Zwischenschritt komplett elektrisch herunter- und hochfahren. Die Längsholme müssen aber nach wie vor von Hand herausgenommen werden.

Im Sommer 2010 wurde die Modellpflege des Fortwo, die seit September ausgeliefert wird, vorgestellt. Außer dem optionalen, bumerangförmigen Tagfahrlicht wurde das Äußere des Modells wenig verändert. Neue Farben wurden eingeführt und der Umfang der Lackierung erweitert. Die Cabrioversion erhielt neue Verdeckstoffe. Im Innenraum gibt es unter anderem eine neu geformte Instrumententafel, neue Stoffe und Muster sowie eine iPhone-Integration. Auch die Motoren wurden überarbeitet. Der Diesel-Motor kommt auf 86 g/km; die mit Start-Stopp-Funktion kombinierten Benzin-Motoren mit 45 kW/61 PS oder 52 kW/71 PS kommen auf 98 g/km und die Version mit 62 kW/84 PS auf 114 g/km. Die Version von Brabus mit 75 kW/102 PS kommt auf einen CO2-Ausstoß von 119 g/km.

Am 12. Mai 2012 kam europaweit ein einer weiteren Modellpflege unterzogenes Modell auf den Markt. Der Kühlergrill mit dem Smart-Logo wurde vergrößert sowie die Frontschürze neu gestaltet; der Tankdeckel wird in Wagenfarbe geliefert. Das auf Wunsch erhältliche LED-Tagfahrlicht ist nun vollständig waagerecht angeordnet. Weiterhin sind die Seitenschweller und die Heckschürze neu. Im Innenraum gibt es abgesehen von neuen Farben keine Veränderungen. Auch die Motorenpalette blieb unangetastet.