Ende 2003 erschien ein neuer Prius, der sich sowohl im Aussehen als auch in der Technik von den Vorgängern unterschied. Die Scheinwerfer sind weiter nach oben gezogen, das Heck wurde zu einem Schrägheck umgestaltet. Das THS ist dem als Hybrid Synergy Drive (HSD) vermarkteten THS-II gewichen. Im Herbst 2005 wurde ein dezentes Facelift durchgeführt.

Der in den USA vermarktete Prius unterscheidet sich in technischen Details zu dem im Rest der Welt verfügbaren Modell. So ist dieser mit einem CHSS (englisch Abkürzung für Coolant Heat Storage System) ausgestattet. Vor dem Start wird der Ottomotor durch das im Speicher gehaltene warme Kühlwasser angewärmt, wodurch die emissionsreiche Warmlaufphase verkürzt wird. Aufgrund des in den USA nicht angewandten Gasrückführungs- und Gaspendelsystems ist der Benzintank wie beim NHW11 mit einer flexiblen Blase ausgestattet, die Verdunstungsemissionen minimiert. An den Hinterrädern sind die US-Modelle mit Trommelbremsen ausgerüstet, die für die begrenzte Höchstgeschwindigkeit ausreichend sind. Die europäischen Prius können – entsprechende Bedingungen vorausgesetzt – zusätzlich vom Benutzer per Tastendruck ausgelöst in den EV-Modus wechseln, in dem das Auto ausschließlich mit Hilfe elektrischer Energie aus dem NiMH-Akku bewegt wird. Automatisch tut der Wagen das immer dann, wenn die Steuerung es für sinnvoll hält.

Der Ottomotor arbeitet mit Ventilsteuerzeiten, bei denen die Einlassventile erst sehr spät schließen und dadurch ein Teil des Gemischs wieder in den Ansaugtrakt zurückbefördert wird. Daher kann der Motor trotz eines mechanischen Verdichtungsverhältnisses von 13:1 mit normalem Superbenzin betrieben werden. Das Atkinson-Zyklus genannte Verfahren erhöht den Wirkungsgrad.

Der Prius verfügt über ein leistungsverzweigtes Getriebe, bei dem über ein Planetengetriebe die Momente des Ottomotors und der Elektromotoren auf die Vorderräder verteilt werden. Das Übersetzungsverhältnis und damit die Drehzahl des Ottomotors wird mit Hilfe des Generators und der Elektromotoren rein elektrisch und vollkommen stufenlos geregelt. Das Beschleunigungsverhalten entspricht daher einem Auto mit stufenlosem Getriebe (CVT).

Neben optischen Änderungen, einer veränderten Fahrwerksabstimmung und einer steiferen Rahmenkonstruktion wurde mit dem Facelift des Modelljahrs 2006 die Option der Rückfahrkamera mit Parkassistent eingeführt. Eine horizontal geteilte Heckscheibe hatten vor dem Prius der Lamborghini Espada und der Honda CRX in zweiter Generation.